Механизмы канцерогенеза
Разнообразие канцерогенных факторов и вытекающее из этого факта признание несомненной полиэтиологичности опухолей наводят на мысль о множественности путей возникновения этих заболеваний. Причин рака, действительно, много, но все канцерогены должны иметь общий конечный путь реализации своего эффекта — они должны каким-то образом затрагивать молекулу клеточной ДНК.
До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большинство из этих теорий имеет лишь исторический интерес или входит как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию онкогенеза — теорию онкогенов.
Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 70-х гг. XX в. К. НиеЬпег и С. Тобаго, которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или наг рушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую. Эти гены получили название «протоонкогены». Прото-онкогены — это обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Некоторые протоонкогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза, другие функционируют и в дифференцированных клетках, однако работа этих генов находится под жестким контролем.
В результате мутации самих протоонкогенов или стойкого изменения их активности после мутации регуляторных генов происходит превращение протоонкогена в клеточный онкоген. Следовательно, появление онкогена связано с неадекватной (количественной, качественной или временной) экспрессией (или активацией) протоонкогена.
Как известно, общее число генов в геноме человека — около 100 000. Среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов, т.е. клеточных генов, нарушение нормальной функции которых может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Протоонкргены тканеспецифичны. На сегодняшний день уже выявлено более 50 протоонкргенов, объединенных в семь основных типов.
Возможны, следующие причины трансформации протоонкргена в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромосомная перестройка, амплификация, активация генов-энхансеров и (или) угнетение сайденсеров, транедукция протронкогенов вирусами, активация промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса.
Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточно мутации только одного его аллеля, т. е, мутация, превращающая протоонкоген в онкоген, доминантна.
Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка — в количественном или качественном отношении из-мененного продукта протоонкогена. Онкобелок появляется в клетке либр в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.
Ядерные онкобелки (например, mуc, fоs, myb), работая в ядре, выполняют роль индукторов и репрессоров генома. С их влиянием связан синтез раковой клеткой необычных для данной ста- . ............
